: بیماری آلزایمر یک اختلال مولتی فاکتوریال بوده است و شایع ترین عامل دمانس در جهان می­باشد. بنابراین قویترین فاکتور خطر برای ابتلا به بیماری آلزایمر رسیدن به سن پیری می­باشد. از آنجا که یکی از شاخص­های بیماری آلزایمر گره­های نوروفیبریلاری درون سلولی (متشکل از فیلامنت­های شدیدا فسفریله تائو ) می­باشد و با توجه به اینکه ژنMAPT کدکننده پروتئین تائو است و این پروتئین با بیماری آلزایمر در ارتباط مستقیم است بنابراین پلی مورفیسم شایع (G/A) ٢٤٢٥٥٧rs  ژن MAPT می­تواند با ریسک ابتلا به بیماری آلزایمر ارتباط داشته باشد و APOE  هم یک ریسک فاکتور برای این بیماری شناخته شده است. بنابراین رابطه بین بیماری آلزایمر و تشکیل گره­های نوروفیبریلاری انکار ناپذیر است.

روش کار: در این مطالعه پلی مورفیسم (G/A) ٢٤٢٥٥٧rs در ژنMAPT  و پلی مورفیسم (٤٢٩٣٥٨ rs ) و (٧٤١٢rs)  در ژن APOE  در ٥٧ فرد سالم و ٥٠ فرد بیمار به روش Tetra Arms PCR مورد بررسی قرار گرفتند.

یافته­ها : در پلی مورفیسم (G/A) ٢٤٢٥٥٧rs در ژن MAPT  ،فراوانی ژنوتیپ AG و آلل G در افراد بیمار به طور معناداری از افراد سالم بیشتر بود، (به ترتیب ٦٤% و  ٣٦% در برابر ١/٤٢% و ٨/٢٢% با  ٠١/٠≤  Pvalue . در پلی مورفیسم (٤٢٩٣٥٨ rs ) و (٧٤١٢rs) در ژن APOE ، فراوانی ژنوتیپ ٤/e٤e و آلل ٤e در افراد بیمار به طور معناداری از افراد سالم بیشتر بود.  (به ترتیب ٤/٣٨%  و ٧/٥٧%  در برابر  ٨/٣% و  ٨/٢٨% با٠٠٩ /٠≤  Pvalue).

نتیجه گیری : به نظر می رسد که در پلی مورفیسم(G/A) ٢٤٢٥٥٧rs در ژن MAPT در جمعیت ایرانی ، ژنوتیپ AG و آلل G در این جمعیت دارای نقش ریسک فاکتوری برای بیماری آلزایمراست.

به نظر می­رسد که در پلی مورفیسم (٤٢٩٣٥٨ rs ) و ( ٧٤١٢rs ) در ژن APOE ، در جمعیت ایرانی ، ژنوتیپ ٤/e٤e و آلل ٤e در این جمعیت دارای نقش ریسک فاکتوری برای بیماری آلزایمر است.

واژه­های کلیدی : بیماری آلزایمر ، ژن MAPT ، ژن APOE ،گره­های نوروفیبریلاری

فصل اول:

کلیات تحقیق

١- ١: بیان مسئله :

بیماری آلزایمر[1] شایع ترین بیماری تخریب کننده عصبی[2] می­باشد (١) که از نظر ژنتیکی هتروژن بوده و تاکنون بیش از ٢٦ میلیون نفر از جمعیت جهان به آن مبتلا شده اند (٢و٣).

بیماری آلزایمراز نظر بالینی, با اختلالات شناختی ,اختلالات زبانی و مهارت­های حرکتی و تغییرات رفتاری همراه است (٢) و درگیر کننده مناطقی خاص از مغز از جمله لوب­های گیجگاهی[3],هیپوکامپ, بخشی از کورتکس و بخش کوچکی از لوب پیشانی[4] می­باشد  (٤) و از نظر پاتولوژیکی با وجود پلاک­های پیری خارج سلولی[5] وگره­های داخل سلولی نوروفیبریلاری[6] و فقدان ارتباطات سیناپسی درون کورتکس انتورینال[7] مشخص می­شود (٥).

شکل ١-١ ) در این شکل نورون های سا لم با نورون­های دارای شاخص های بیماری آلزایمر مقایسه شده است

که همانگونه که ملاحظه می­شود در نورون­های آلزایمری پلاک­های بتا آمیلوئیدی خارج سلولی و گره­های نوروفیبریلاری  داخل سلولی که از شاخص­های بیماری آلزایمر می­باشد به خوبی قابل مشاهده می­باشد.

پلاک­های پیری از رشته­های 8 نانومتری از پپتید­های ٤٢-٤٠ اسیدآمینه­ای به نام آمیلوئید بتا [8]درست شده­اند که از پروتئولیز یک پروتئین بزرگتر به نام پروتئین پیش ساز آمیلوئید[9] حاصل می­شوند (٥و٦). شکستن APP توسط دو پروتئاز به نام بتا -سکرتاز[10] و گاما -سکرتاز [11]سبب تولید پپتید آّمیلوئید بتا می­شود که سریعا به صورت فیبریل­هایی تجمع می­یابند. دو پروتئین مرتبط با بیماری آلزایمر به نام های پرسینیلین١ و پرسینیلین ٢ از اجزء کاتالیتیک گاما-سکرتاز می­باشند (٥).

گره­های داخل سلولی نوروفیبریلاری از رشته­هایی درست شده­اند که ترکیب عمده آنها از پروتئبنی به نام تائو[12] می­باشد که پروتئینی متصل شونده به میکروتوبول [13]می­باشد. واکنش دینامیک بین پروتئین تائو و میکروتوبول­ها توسط فسفریلاسیون تنظیم می­شود. تائوی فسفوریله شده در مقایسه با تائوی غیر فسفوریله شده تمایل چسبندگی پایین­تری به میکروتوبول­ها دارد (٧). میزان فسفوریلاسیون در تائوی جدا شده از گره­های نوروفیبریلاری چندین برابر بیشتر از تائوی طبیعی می­باشد (٨). پروتئین تائو به فیلامنت­ های اکتین[14] و اسپکترین[15] متصل می­شود که از طریق این واکنش­ها پروتئین­های تائو احتمالا در میا نکنش میکروتوبول­ها با سایر اجزای اسکلت سلولی نظیر نوروفیلامنت­ها اثر می­گذارند. در انواعی از بیماری­های نورودژنراتیو (به جز آلزایمر) که در مجموع به آنها تائوپاتی­ها[16] اطلاق می­شود گره­های نوروفیبریلاری تجمع می­یابد بدون اینکه رسوبات بتا آمیلوئیدی دیده شود و بر اساس نوع تائوی اجتماع یافته که به عنوان بار کد [17]عمل می­کنند پنج نوع تائو پاتی طبقه بندی شده است (٩).