1-1) بیان مساله…………………………………………………………………………………………………………………………..2

1-1-1) ترکیبات ارگانوفسفره……………………………………………………………………………………………………..2

1-2) صرع…………………………………………………………………………………………………………………………………….4

1-3) طبقه بندی صرع………………………………………………………………………………………………………………..5

1-4) کیندلینگ…………………………………………………………………………………………………………………………..6

1-5) یادگیری و حافظه……………………………………………………………………………………………………………….6

فصل دوم: بر تحقیقات پیشین

2-1) ویژگی­ها و مکانیسم تاثیر ترکیبات ارگانوفسفره……………………………………………………………….9

2-2) اثرات بیولوژیک کورپیریفاس……………………………………………………………………………………………10

2-3) تاثیر وابسته به زمان و وابسته به جنس ترکیبات ارگانوفسفره……………………………………….11

2-4) تاثیر ارگانوفسفره­ها به ویژه کورپیریفاس در ایجاد افسردگی و نقص حافظه ناشی از تغییر در سیستم­های نوروترنسمیتری………………………………………………………………………………………………12

2-5) مکانیسم ایجاد صرع…………………………………………………………………………………………………………13

2-6) مدل کیندلینگ در مطالعه صرع……………………………………………………………………………………..16

2-7) ساختارهای مغزی و سیستم­های نوروترنسمیتری دخیل در حافظه…………………………….17

2-8) تاثیر صرع بر یادگیری و حافظه………………………………………………………………………………………23

2-9) هدف…………………………………………………………………………………………………………………………………24

فصل سوم: مواد و روش­ها

3-1) مواد مورد استفاده…………………………………………………………………………………………………………….26

3-2) وسایل و دستگاه­ها…………………………………………………………………………………………………………27

3-3) حیوانات و تیمار……………………………………………………………………………………………………………….27

3-4) کیندلینگ………………………………………………………………………………………………………………………..28

3-5) آزمون یادگیری حافظه فضایی با ماز شعاعی هشت بازویی……………………………………………29

3-5-1) مراحل انجام آزمایش…………………………………………………………………………………………………..30

3-6) آنالیز آماری………………………………………………………………………………………………………………………30

فصل چهارم: نتایج

4-1) تاثیر کورپیریفاس بر کیندلینگ……………………………………………………………………………………..33

4-2) آزمون یادگیری فضایی……………………………………………………………………………………………………35

فصل پنجم: بحث و نتیجه گیری

5-1) بحث…………………………………………………………………………………………………………………………………47

5-2) نتیجه گیری کلی……………………………………………………………………………………………………………..53

5-3) پیشنهادات برای مطالعات آینده……………………………………………………………………………………..53

فهرست منابع و ماخذ………………………………………………………………………………………………………………..54

فهرست نمودارها

عنوان………………………………………………………………………………………………………………………………….صفحه

نمودار4-1) مقایسه میانگین درجه تشنج بین گروه­های کورپیریفاس و DMSO در روزهای مختلف القاء کیندلینگ در موش­های صحرایی نر…………………………………………………………………34

نمودار4-2) مقایسه میانگین درجه تشنج بین گروه­های کورپیریفاس وDMSO در روزهای مختلف القاء کیندلینگ در موش­های صحرایی ماده………………………………………………………………34

نمودار4-3) مقایسه میانگین خطاهای حافظه مرجع موش­های صحرایی نر در روزهای

مختلف بین گروه­های کورپیریفاس و DMSO………………………………………………………………………37

نمودار4-4) مقایسه میانگین خطاهای حافظه مرجع موش­های صحرایی ماده در روزهای

مختلف بین گروه­های کورپیریفاس و DMSO………………………………………………………………………37

نمودار 4-5) مقایسه میانگین خطاهای حافظه کاری موش­های صحرایی نر در روزهای

مختلف بین گروه­های کورپیریفاس و DMSO……………………………………………………………………..38

نمودار4-6) مقایسه میانگین خطاهای حافظه کاری موش­های صحرایی ماده در روزهای

مختلف بین گروه­های کورپیریفاس و DMSO……………………………………………………………………….38

نمودار 4-7) مقایسه میانگین خطاهای حافظه مرجع موش­های صحرایی نر در اثر تزریق

غلظت­های مختلف اسکاپولامین در گروه­های کورپیریفاس و DMSO………………………………39

نمودار4-8) مقایسه میانگین خطاهای حافظه مرجع موش­های صحرایی ماده در اثر تزریق

غلظت­های مختلف اسکاپولامین در گروه­های کورپیریفاس و DMSO………………………………39

نمودار 4-9) مقایسه میانگین خطاهای حافظه مرجع موش­های صحرایی نر در اثر تزریق

غلظت­های مختلف MK-801 در گروه­های کورپیریفاس و DMSO…………………………………..40

نمودار 4-10) مقایسه میانگین خطاهای حافظه مرجع موش­های صحرایی ماده در اثر تزریق

غلظت­های مختلف MK-801 در گروه­های کورپیریفاس و DMSO………………………………….40

نمودار 4-11) مقایسه میانگین خطاهای حافظه کاری موش­های صحرایی نر در اثر تزریق

غلظت­های مختلف اسکاپولامین در گروه­های کورپیریفاس و DMSO………………………………41

نمودار 4-12) مقایسه میانگین خطاهای حافظه کاری موش­های صحرایی ماده در اثر تزریق

غلظت­های مختلف اسکاپولامین در گروه­های کورپیریفاس و DMSO………………………………41

نمودار 4-13) مقایسه میانگین خطاهای حافظه کاری موش­های صحرایی نر در اثر تزریق

غلظت­های مختلف MK-801 در گروه­های کورپیریفاس و DMSO………………………………….42

نمودار 4-14) مقایسه میانگین خطاهای حافظه کاری موش­های صحرایی ماده در اثر تزریق

غلظت­های مختلف MK-801 در گروه­های کورپیریفاس و DMSO………………………………….42

نمودار 4-15) مقایسه میانگین شاخص­های حافظه موش­های صحرایی نر در روزهای مختلف بین گروه کورپیریفاس و DMSO……………………………………………………………………………………………..43

نمودار 4-16) مقایسه میانگین شاخص­های حافظه موش­های صحرایی ماده در روزهای مختلف بین گروه کورپیریفاس و DMSO……………………………………………………………………………………………..43

نمودار 4-17) مقایسه میانگین شاخص­های حافظه موش­های صحرایی نر متعاقب تزریق غلظت های مختلف اسکاپولامین بین گروه کورپیریفاس و DMSO…………………………………………………..44

نمودار 4-18) مقایسه میانگین شاخص­های حافظه موش­های صحرایی ماده متعاقب تزریق غلظت­های مختلف اسکاپولامین بین گروه کورپیریفاس و DMSO……………………………………………………………………………………………………………………………………..44

نمودار 4-19) مقایسه میانگین شاخص­های حافظه موش­های صحرایی نر متعاقب تزریق غلظت های مختلف MK-801 بین گروه کورپیریفاس و DMSO……………………………………………………….45

نمودار 4-20) مقایسه میانگین شاخص­های حافظه موش­های صحرایی ماده متعاقب تزریق غلظت­های مختلف MK-801 بین گروه کورپیریفاس و DMSO………………………………………….45

بیان مساله:

1-1-1 (ترکیبات ارگانوفسفره[1]

ترکیبات ارگانوفسفره به­عنوان حشره­کش در کشاورزی، دامپروری و حتی مصارف خانگی استفاده می­شوند. علیرغم محدودیت­های اعمال شده در جهت کاهش تولید و مصرف این ترکیبات، هنوز بیش از نیمی از حشره­کش­های مصرفی حاوی ترکیبات ارگانوفسفره هستند که از جمله مهم­ترین آلاینده­های محیط زیست هستند (Fenske et al., 1990; Eskenazi et al.,1999) استفاده از حشره­کش­های ارگانوفسفره به­دلیل اثرات مخربی که بر رشد مغز دارند در سال­های اخیر محدود شده، با این حال مصرف بعضی از این ارگانوفسفره­ها مثل کورپیریفاس[2] به دلیل پایداری بیشتر و سمیت سیستمیک کمتر هنوز ادامه دارد (U. S. EPA 2004). مسمومیت با ترکیبات ارگانوفسفره اثرات متنوعی روی سیستم­های مختلف محیطی و مرکزی دارد.

درکلینیک مسمومیت با ترکیبات ارگانوفسفره غالباً با میزان مهار استیل­کولین­استراز[3] سنجش می­شود (Ricceri et al., 2003; Jamson et al., 2007). یکی از تاثیرات این مهار، تحریک بیش از حد سیناپس­های کولینرژیک و سیستم عصبی پاراسمپاتیک است که نشانه­های آن شامل تنگ شدن مجاری هوایی، تعریق، ترشح بزاق، بی اشتهایی، انقباضات شکمی، استفراغ، بی اختیاری مدفوع و افزایش ادرار می­باشد. همچنین ارگانوفسفره­ها باعث ایجاد تیک­های ماهیچه­ای و انقباضات کوچک و غیر­ارادی عضلات در زیر پوست می­شوند. این تاثیرات، ماهیچه­های تنفسی را نیز درگیر می­کنند. ترکیبات ارگانوفسفره قادرند بر روی سیستم عصبی مرکزی نیز تاثیر بگذارند که نتیجه آن، اضطراب، تخریب حافظه، نقص در سخن گفتن، تشنج و کما می­باشد  .(Dubois, 1971)ارگانوفسفره­های مختلف تاثیرات سمی متفاوتی بر روی سیستم عصبی دارند، بعضی از ارگانوفسفره­ها ازجمله کورپیریفاس تاثیرات سمی بیشتری روی سیستم عصبی دارند،در حالیکه سمیت برخی دیگر مانند پاراتیون بیشتر سیستمیک است(Timofeeva et al., 2008).ترکیبات ارگانوفسفره به­دلیل اثرات مخرب طولانی­مدت بر مغز درصورت مجاورت در دوران جنینی و کودکی از نظر پزشکی مورد توجه هستند . (Ricceriet al., 2003)اثرات سمی ارگانوفسفره­ها روی مغز در حال تکوین بیشتر است که یکی از دلایل آن مصرف بالای اکسیژن و کمبود آنتی­اکسیدان در مغز در حال تکوین می­باشد (Slotkin et al., 2008) به عنوان مثال LD50 ترکیب کورپیریفاس در نوزادان موش صحرایی 100 برابر کمتر از بالغین است (Jameson et al.,2007). مطالعات مختلف نشان داده­اند برخی از ارگانوفسفره­ها در غلظت­هایی که مسمومیت سیستمیک را به دنبال ندارند، به­طورخاص مغز نابالغ را هدف قرار داده و اختلالات رفتاری دراز مدت را باعث می­شوند (Ricceri et al., 2003,2006;Eskenazi et al., 1999) کورپیریفاس و نه متابولیت فعال آن (کورپیریفاس[4] اکسان) سنتز DNA را مهار کرده و باعث کاهش تعداد سلول­ها و اختلال در فعالیت سیناپسی می­شود.بنابراین عجیب نیست که کورپیریفاس در غلظت­هایی که مهار استیل­کولین­استراز پایین­تر از حد لازم برای ایجاد مسمویت سیستمیک است، اختلالات رفتاری دراز مدت را باعث می­شود (Crumpton et al., 2000; Levin et al., 2007; Jameson et al., 2007; Terry et al., 2007; Johnson et al., 2009).

[1]Organophosphate compounds

[2]Chlorpyrifos

[3]Acetyl cholinestrase

[4] Chlorpyrifos oxon