پایان نامه ارشد: بررسی تأثیر بربرین بر روی آسیبهای عملکردی و بافتی بیضه ناشی از نارسایی حاد کلیوی القاء شده توسط ایسکمی ریپرفیوژن در رتهای نر
واهداف
یکی از علل شایع نارسایی حاد کلیوی [1]((ARF ایسکمی است که اگر به مدت کافی باقی بماند باعث ایجاد آسیب در توبولهای کلیوی میشود و در نهایت اختلال در عملکرد جذبی و ترشحی توبولها و توانایی تغلیظ کنندگی ادراری کلیه، ایجاد التهاب و آسیب سلولهای اندوتلیالی عروق اطراف توبولهای ناحیه مدولای خارجی که خود موجب کاهش جریان خون و احتقان عروق این ناحیه میشود. همچنین کاهش در فیلتراسیون گلومرولی از اختلالات همودینامیکی کلیه میباشد ]1 .[
شواهد بالینی اخیر نشان میدهد که آسیب حاد کلیوی تنها شاخصی برای شدت بیماری نیست بلکه از طریق مکانیزمهای التهابی شامل مهاجرت نوتروفیلها، بیان سایتوکاینها و افزایش استرس اکسیداتیو باعث ایجاد اختلال عملکرد در چند اندام دیگر از جمله کبد، مغز، قلب، ریه ها و رودهها نیز میشود ]2[.
آسیب ایسکمی باعث افزایش بیان مولکولهای چسبندگی و تولید واسطههای التهابی مثل سایتوکاینها و کموکاینها توسط اندوتلیوم عروق و توبولها شده که منجر به جذب لوکوسیت ها به کلیه میشوند. مولکولهای چسبندگی سلولی [2](CAMs) مولکولهایی هستند که بافت های بدن را در کنار هم نگه میدارد و در اتصال لوکوسیتها به سلولهای اندوتلیال نقش دارند. مولکولهای چسبندگی مثل اینتگرین و سلکتین در امتداد سایتوکاینهای پیش التهابی آسیب سلولی را افزایش میدهند ]6،4،3 .[
سایتوکاینها گروهی از پروتئینها که توسط گلبولهای سفید و یا دیگر سلولها در پاسخ به برخی محرکها ترشح میشوند و در یک پاسخ ایمنی موثر برهم کنش پیچیده بین سلولهای لنفاوی و التهابی و خونساز را بر عهده دارند. شامل چند زیر گروه اینترلوکینها، کموکاینها، اینترفرونها وTNF[3] هستند. مولدین اصلی سایتوکاینها سلولهای لنفوسیت Tکمکی (Th )، سلولهای دندرتیک و ماکروفاژها هستند ]5 [.
کموکاینها، پلی پپتیدهای کوچک اند که به طور انتخابی چسبندگی کموتاکسی و فعال سازی بسیاری از جمعیتهای لکوسیتی را کنترل میکنند. در واقع تنظیم کنندههای اصلی عبور و مرور لکوسیتیاند. با فعالیتهای سایتوکاینهای التهابی مثل TNF-α عرضه کموکاینهای التهابی افزایش یافته و از طریق القای چسبندگی لوکوسیتها به اندوتلیوم عروق موجب حرکت آنها به داخل بافت میشوند. برخی سایتوکاینها نظیر TNF_α و اینترلوکین-1 (IL_1) که در پاسخ التهابی حاد و مزمن شرکت میکنند باعث افزایش القاء عرضه مولکولهای چسبندگی اندوتلیوم عروق میشوند. به عنوان مثال TNF-α عرضه سلکتین E، IL_1 و بیان ICAM_1 و VCAM_1 را تحریک میکنند. حال لوکوسیتهای در گردش این مولکولها را روی دیواره عروق شناسایی و به آنها متصل میشوند و از خلال دیواره عروق به سمت فضاهای بافتی مهاجرت میکنند. در مراحل اولیه پاسخ التهابی اکثریت سلولهای نفوذ یافته به بافت آسیب دیده نوتروفیلها میباشند ] 5.[
از مهمترین فاکتورهایی که در توسعه آسیب ایسکمی ری پرفیوژن کلیوی نقش دارد میتوان به گونههای واکنشگر اکسیژن [4](ROS) اشاره کرد. رادیکالهای آزاد اکسیژن یکپارچگی بافت را از طریق لیپیدپراکسیداسیون که ساختارهای سلولی، پروتئین ها، لیپید ها و اسیدهای نوکلئیک را تخریب کرده و با آسیب رساندن به غشاهای سلولی باعث آزادشدن اجزای سلولی شده و در نتیجه آسیب بافتی ناشی از ایسکمی را تشدید میکند ]4[.
لوکوسیتها با کموکاینها (که با ROSافزایش مییابند) و با سایتوکاینهای پیش التهابی نظیر TNF-α و اینترلوکین -1 (IL-1) و … فعال میشوند ]5.[
در ایسکمی ریپرفیوژن کلیوی بیان لیپواکسیژنازها (LOXs) و سیکلواکسیژنازها (COXs) به ویژهCOX2 بر سلولهای اندوتلیال تشدید مییابد. همچنین مالونیلدیآلدهید (MDA) محصول آخر لیپیدپراکسیداسیون افزایش و سوپراکسید دسموتاز (SOD) جاروب کننده رادیکالهای اکسیژن که در واقع محافظ سلولها بر علیه آسیب هستند کاهش مییابد ]21 .[
از دیگر حوادثی که طی ایسکمی و استرس اکسیداتیو رخ میدهد استرس میتوکندریایی و استرس شبکه اندوپلاسمی است که هر دو مسیر باعث فعال کردن کاسپاز3[5](مارکر آپوپتوزی ) و در نتیجه افزایش calpain و در نهایت آپوپتوز سلولها میشود] 5[.
در ایسکمی کلیوی آنزیم نیتریک اکساید سنتتاز قابل القاء (iNOS) در برقراری و پیشبرد اختلالات در عملکردهای همودینامیک و دفعی کلیه در ساعات اولیه بعد از ایسکمی نقش مهمی دارد. شرایط ایسکمی ریپرفیوژن موجب القاء ایزوفرم iNOS شده و به دنبال آن سنتز نیتریک اکساید (NO) افزایش مییابد. NO با آنیونهای سوپراکسید واکنش و تشکیل پروکسی نیتریت میدهد که به بافت کلیه آسیب میرساند به علاوه با مهار ایزوفرم نیتریک اکساید سنتتاز اندوتلیالی ((eNOS در جهت افزایش انقباض آرتریولها و در نتیجه کاهش جریان خون کلیوی و میزان فیلتراسیون گلومرولی هم نقش دارد ]4 .[
پس بطور خلاصه در روند ریپرفیوژن، سایتوکاینهای التهابی نظیرTNF_α وIL_1 باعث ظهور مولکولهای اتصالی در سطح اندوتلیوم عروق میشوند و سبب ورود سلولهای التهابی به ویژه نوتروفیلها به بافت ایسکمیک شده و با تولید میلوپراکسیداز و واکنش بین NO و رادیکالهای سوپراکسید، فرایند استرس اکسیداتیو را ایجاد میکند که باعث وخیم تر شدن آسیب ایسکمیک میشوند.
نسخه قابل چاپ | ورود نوشته شده توسط نجفی زهرا در 1399/10/26 ساعت 11:09:00 ق.ظ . دنبال کردن نظرات این نوشته از طریق RSS 2.0. |